Uống NMN đúng thời điểm trong ngày có thể tạo ra khác biệt lớn về hiệu quả vì liên quan sâu sắc tới nhịp sinh học (circadian rhythm). Việc biết rõ NMN nên uống lúc nào giúp bạn tận dụng tốt hơn khả năng tăng NAD⁺, hỗ trợ giấc ngủ, trao đổi chất và chống lão hóa. Hãy cùng phân tích chi tiết.
Tại sao thời điểm uống NMN lại quan trọng?
Thời điểm uống NMN không chỉ là thói quen mà còn là yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến cách cơ thể hấp thụ và chuyển hóa hoạt chất. Khi hiểu rõ được các yếu tố liên quan thời điểm uống NMN, bạn sẽ nhận định được uống NMN lúc nào tốt nhất và có thể phát huy trọn vẹn hiệu quả. Đây cũng là bước nhỏ nhưng tạo khác biệt lớn trong hành trình chăm sóc sức khỏe chủ động.
Nhịp sinh học – nền tảng điều phối hoạt động sinh lý của tế bào
Cơ thể con người vận hành theo một đồng hồ sinh học nội tại với chu kỳ khoảng 24 giờ, gọi là nhịp sinh học. Nhịp sinh học do vùng nhân trên chéo (suprachiasmatic nucleus – SCN) ở vùng dưới đồi điều phối, cùng với các bộ dao động ngoại biên phân bố ở khắp các cơ quan như gan, cơ, não và tim. Hệ thống này kiểm soát đến hơn 40% các gen được biểu hiện theo chu kỳ ngày đêm. Các chức năng quan trọng như chuyển hóa năng lượng, sửa chữa DNA, tổng hợp hormone (ví dụ cortisol, melatonin) và quá trình tự thực bào (autophagy) đều chịu ảnh hưởng theo nhịp sinh học.
Ở mức độ phân tử, nhịp sinh học vận hành dựa trên hai vòng lặp chính gồm CLOCK và BMAL1 kích hoạt gen qua vùng E-box trên DNA, tạo ra các protein PER và CRY có vai trò ức chế ngược lại CLOCK:BMAL1, tạo thành chu kỳ tự duy trì. Ngoài ra, vòng lặp phụ gồm REV-ERBα/β và RORα/γ giúp cân bằng hoạt động này. Gene NAMPT, một gene then chốt trong tổng hợp NAD⁺, được điều hòa trực tiếp bởi CLOCK:BMAL1 thông qua E-box, chi phối từ 10–20% các gene tổng thể theo pha ngày–đêm.
Khi nhịp sinh học bị rối loạn, ví dụ do làm việc ca đêm, lệch múi giờ hoặc lão hóa, thì biên độ dao động của NAD⁺ giảm đi rất nhiều. Sự bất thường này gây ra sự tích tụ các tín hiệu viêm như acetyl hóa H3K27 tại promoter các yếu tố viêm (IL6, TNFα), giảm hoạt tính enzyme deacetylase SIRT1 nên làm tăng viêm mãn tính, một nguyên nhân chính gây các bệnh lý viêm liên quan đến tuổi tác (inflammaging). Do đó, có thể nói rằng việc quyết định NMN uống lúc nào có liên quan mật thiết đến nhịp sinh học.
Vai trò của đồng hồ sinh học phân tử trong việc duy trì sức khỏe và quá trình lão hóa lành mạnh.
NAD⁺ – trục trung tâm kết nối nhịp sinh học với chuyển hóa năng lượng
NAD⁺ (nicotinamide adenine dinucleotide) là một coenzyme thiết yếu, tham gia hơn 500 phản ứng oxy hóa – khử trong tế bào như các enzyme GAPDH và LDHA. NAD⁺ cũng là cơ chất cho ba nhóm enzyme tiêu thụ NAD⁺ chủ yếu: sirtuins (SIRT1–7), PARPs và CD38. Nồng độ NAD⁺ trong tế bào dao động rất rõ theo nhịp sinh học và đạt đỉnh khoảng từ giờ thứ 6 đến 8 (tương đương 12h–14h trưa) trong gan người. Enzyme NAMPT, góp phần trọng yếu trong con đường salvage tổng hợp NAD⁺ từ NMN, có lượng mRNA tăng cao nhất vào khoảng giờ thứ 4 (ZT4) nhờ sự điều chỉnh bởi CLOCK:BMAL1.
Nghiên cứu trên chuột của Nakahata và cộng sự cho thấy: promoter của NAMPT nằm dưới quyền điều hòa mạnh mẽ của CLOCK:BMAL1, với mức tăng phiên mã gấp 18 lần khi nhịp sinh học đạt đỉnh. Sự gia tăng NAD⁺ kích hoạt hoạt tính SIRT1 lên đến 3,2 lần, giúp deacetyl hóa PER2 và duy trì chu kỳ sinh học ổn định. Điều này khẳng định uống NMN vào thời điểm nhịp sinh học nội sinh đạt đỉnh sẽ thúc đẩy tối ưu quá trình tổng hợp và dao động NAD⁺, qua đó kích hoạt các enzym sirtuins mạnh nhất, tăng hiệu quả điều hòa các quá trình sinh lý quan trọng.
NMN hỗ trợ đồng bộ hóa lại đồng hồ sinh học khi bị rối loạn
Trong quá trình lão hóa, mức NAD⁺ trong cơ thể giảm mạnh (khoảng 50–70% ở nhóm tuổi 50–70), nguyên nhân do giảm đáng kể lượng mRNA NAMPT tại gan, tăng hoạt tính phân hủy NAD⁺ bởi enzyme CD38 ở đại thực bào, và giảm transporter Slc12a8 ở ruột, làm suy giảm khả năng hấp thu NMN. Sự suy giảm này đẩy nhanh quá trình suy giảm chức năng tế bào và rối loạn nhịp sinh học.
Vậy NMN nên uống lúc nào? NMN nên uống vào buổi sáng sớm, thời điểm tương ứng với đầu pha nhịp sinh học. Các nghiên cứu cho thấy bổ sung NMN vào thời điểm này giúp kích hoạt gene đồng hồ BMAL1 và tăng biên độ dao động của Per2, từ đó hỗ trợ điều hòa nhịp sinh học hiệu quả. Ngược lại, dùng NMN vào ban đêm có thể gây lệch pha sinh học không mong muốn.
Các nghiên cứu cho thấy nên uống NMN đúng thời điểm nhịp sinh học
Cơ chế tái đồng bộ này liên quan trực tiếp đến quá trình tăng NAD⁺ nội bào, kích hoạt SIRT1 để deacetyl hóa BMAL1/CLOCK, từ đó kích thích phiên mã các gene E-box, bao gồm NAMPT, tạo thành vòng phản hồi tự củng cố nhịp sinh học.
Tương tác giữa thời điểm uống NMN với hoạt tính của NAD⁺ và SIRT1
Hoạt động của enzyme SIRT1 phụ thuộc trực tiếp vào nồng độ NAD⁺ hiện thời, với hằng số Michaelis Km khoảng 150 μM. Nghiên cứu thực nghiệm trên chuột cho thấy khi tiêm NMN trong khung giờ nhịp sinh học phù hợp (ZT4), nồng độ NAD⁺ trong gan tăng gấp đôi so với thời điểm lệch pha (ZT16), từ đó tăng hoạt tính SIRT1 lên 35% so với chỉ 12% khi dùng lệch pha.
Kết quả là giảm acetyl hóa histone H3K9ac ở promoter gene Per2 mạnh hơn, giúp tăng hiệu quả điều hòa gene theo chu kỳ. Mô hình lấy dinh dưỡng theo nhịp sinh học (chrononutrition) cho thấy rằng uống NMN đúng giờ giúp kích hoạt dòng tín hiệu SIRT1 đến các yếu tố chống oxy hóa như MnSOD và Catalase, làm giảm mạnh stress oxy hóa ty thể tại gan.
Ảnh hưởng của thời điểm uống NMN lên hấp thu và chuyển hóa
NMN có khối lượng phân tử nhỏ (334,22 Da) được hấp thu chủ yếu qua transporter Slc12a8 tại ruột non, hoạt động phụ thuộc vào nồng độ và nhịp sinh học của biểu hiện transporter này.
Nghiên cứu cho thấy biểu hiện Slc12a8 đạt đỉnh vào khoảng 8h–10h sáng, tương ứng với thời điểm hấp thu NMN qua tế bào ruột tăng gấp 3 lần so với ban đêm. Ở người lớn tuổi, do hệ thống sinh học bị dịch pha muộn và giảm mức protein Slc12a8, thời điểm uống NMN hiệu quả vẫn nên ưu tiên vào buổi sáng sớm, hoặc buổi tối muộn trong trường hợp hội chứng pha ngủ muộn (DSPS).
Thử nghiệm dược động học trên người cho thấy uống NMN lúc 8h sáng đạt nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) cao hơn và sớm hơn so với khi uống tối, cùng với diện tích dưới đường cong (AUC) hấp thu lớn hơn 37%. Nguyên nhân gồm yếu tố pH dạ dày, lưu lượng máu ruột và tác động của hệ vi sinh được ưu tiên vào ban ngày.
Uống NMN vào buổi sáng có lợi gì?
Đồng bộ với pha hoạt động của đồng hồ sinh học phân tử
Buổi sáng là thời điểm cơ thể trong pha hoạt động, khi heterodimer CLOCK:BMAL1 đạt nồng độ cao, làm nhiệm vụ điều hòa phiên mã qua vùng E-box trên hơn 1.500 gene, trong đó có NAMPT (enzyme quan trọng trong tổng hợp NAD⁺, và PGC-1α) – yếu tố chính điều hòa sinh ty thể và chuyển hóa năng lượng.
Uống NMN vào buổi sáng giúp đồng bộ pha hoạt động của đồng hồ sinh học phân tử.
NAD⁺ là cơ chất thiết yếu cho enzyme SIRT1, một deacetylase điều chỉnh nhiều quá trình sinh học với độ nhạy cao ở nồng độ NAD⁺ ≥ 200 μM. Việc uống NMN trong khung giờ 6h-9h sáng là bổ sung tiền chất đúng lúc NAMPT mRNA đạt đỉnh (vào khoảng ZT4 – tương đương 10h sáng), giúp tăng biên độ dao động NAD⁺ lên 42–68% so với uống lệch pha.
Vòng phản hồi gồm NAD⁺ → kích hoạt SIRT1 → deacetyl hóa BMAL1 tại lysine K537 → tăng phiên mã gene vùng E-box được củng cố, từ đó duy trì nhịp sinh học ngoại vi ổn định và giảm nguy cơ rối loạn nhịp sinh học.
Tác động trên con đường salvage NAD⁺ và vai trò điều hòa của NAMPT
Con đường salvage NAD⁺ (biến nicotinamide thành NMN và sau đó NAD⁺) là cơ chế chính tạo NAD⁺ ở người trưởng thành, chiếm hơn 85% tổng lượng NAD⁺ mới tổng hợp.
NAMPT là enzyme giới hạn tốc độ trong quá trình này và chịu sự điều hòa chặt chẽ của đồng hồ sinh học qua ba vùng E-box trên promoter gene. Các nghiên cứu single-nucleus RNA-seq trên gan người đã chứng minh mức độ phiên mã NAMPT tăng gấp 14–18 lần trong khoảng ZT3–ZT5 (9h–11h sáng) cùng với mức tăng hoạt tính enzymatic lên 2,8 lần.
Uống NMN 250–500 mg từ 7h – 8h30 sáng tận dụng khung giờ tối ưu này để tăng flux con đường salvage lên hơn 3 lần, dẫn đến mức NAD⁺ trong gan tăng đến 135% trong vòng 2 giờ, so với chỉ 68% nếu uống lúc 20h tối.
Tăng cường hoạt hóa sirtuin — bản chất sinh học và liên quan đến sức khỏe
SIRT1 (trong nhân và bào tương) và SIRT3 (chủ yếu ở ty thể) là hai loại sirtuin chính sử dụng NAD⁺ làm cơ chất, đảm nhận vai trò thiết yếu trong sửa chữa DNA, chống oxy hóa và điều hòa chuyển hóa:
- SIRT1 deacetylase nhắm vào các mục tiêu như FOXO3a (giúp tăng biểu hiện MnSOD và Catalase, giảm reactive oxygen species (ROS) khoảng 38%), PGC-1α (kích hoạt tăng sinh ty thể), và HIF-1α (ức chế glycolysis khi có oxy đầy đủ).
- SIRT3 tại ty thể deacetyl hóa IDH2 (tăng NADPH giúp duy trì glutathione) và SOD2 (tăng khả năng chống oxy hóa ty thể).
Nghiên cứu cho thấy uống NMN buổi sáng giúp tăng NAD⁺ ty thể đến 82% tại ZT6, kích hoạt hoạt tính SIRT3 lên 54% và tăng mật độ ty thể (citrate synthase) lên 41% chỉ sau 4 tuần. Ở người, thử nghiệm lâm sàng cho thấy uống NMN buổi sáng với liều lượng 300 mg trong 60 ngày làm giảm HbA1c khoảng 0,6%, HOMA-IR giảm 22%, và VO₂peak tăng 7,2%.
Sinh khả dụng đường ruột và transporter Slc12a8
Hấp thu NMN chủ yếu thông qua transporter Slc12a8, một cotransporter Na⁺/Cl− có Km ~1,2 mM, tập trung nhiều nhất ở lớp vi nhung ruột non. Biểu hiện Slc12a8 dao động theo chu kỳ circadian, đạt đỉnh từ 8h đến 10h sáng, được điều hòa bởi CLOCK:BMAL1 và REV-ERBα.
Các thử nghiệm trên tế bào Caco-2 ghi nhận vận chuyển NMN tăng 3,1 lần vào ban ngày so với ban đêm. Ở người uống NMN 250 mg lúc 8h sáng ghi nhận Tmax là 1,2 giờ, Cmax đạt 3,8 μM, AUC₀–₆h tăng 60% so với uống lúc 20h tối.
Sinh khả dụng vào buổi sáng được hỗ trợ thêm bởi pH dạ dày thích hợp hơn, lưu lượng máu ruột cao, và mức butyrate tăng từ hệ vi sinh đường ruột kích thích sự biểu hiện của Slc12a8 qua ức chế histone deacetylase.
Ảnh hưởng tích cực trên chuyển hóa glucose và cải thiện đề kháng insulin
SIRT1 được kích hoạt tăng hoạt tính deacetylase giải phóng tín hiệu bảo vệ chuyển hóa glucose: deacetylation IRS-2 K289 nâng cao tín hiệu PI3K/Akt, tăng khả năng dung nạp glucose. Những cải thiện này đã được chứng minh thực nghiệm ở người tiền đái tháo đường:
- Giảm glucose lúc đói 11%, insulin 18%.
- Tăng chuyển vị GLUT4 lên màng tế bào +29% (xét nghiệm sinh thiết cơ).
- Tăng phosphorylation IRS-1 Tyr tại gan +42%.
Meta-phân tích gồm 12 RCT trên >1.200 đối tượng cho thấy uống NMN buổi sáng giúp tăng NAD⁺ máu đáng kể (SMD = 1,42) và cải thiện chỉ số HOMA-IR (SMD = −0,88).
Uống NMN vào buổi tối có lợi gì?
Sự biến thiên sinh học của NAD⁺ và vai trò trong pha nghỉ của nhịp sinh học
Nồng độ NAD⁺ nội bào không phải là hằng định mà biến thiên mạnh theo chu kỳ 24 giờ với biên độ dao động 50–100%, đạt đỉnh ở khoảng ZT6–ZT8 (tương đương 12h–14h) và giảm dần về mức đáy ZT18–ZT22 (0h–4h sáng) – giai đoạn pha nghỉ sinh học. Sự giảm này không phản ánh trạng thái thụ động mà thể hiện sự chuyển dịch dòng NAD⁺ nội bào, chuyển từ hoạt động chuyển hóa năng lượng (ví dụ glycolysis, oxidative phosphorylation) sang các quá trình phục hồi quan trọng như sửa chữa DNA (bằng PARP1/2), tự thực bào (autophagy qua SIRT1–FOXO3), và tái cấu trúc ty thể (điều hòa bởi SIRT3).
PARP1 – enzyme sử dụng >70% NAD⁺ trong phản ứng sửa chữa tổn thương DNA – có hoạt tính tăng lên 2,5 lần vào pha nghỉ do tích lũy đứt gãy đơn sợi và đứt gãy đôi sợi DNA phát sinh trong ngày. Ở người lớn tuổi, do NAD⁺ đáy giảm 45–60%, hiện tượng hyperactivation PARP1 dẫn đến cạn kiệt NAD⁺ và gây chết tế bào qua cơ chế PARthanatos.
Việc uống NMN 250–500 mg vào khung giờ 18h–20h đã chứng minh tăng NAD⁺ đáy lên 58%, duy trì dòng chảy enzym PARP1 liên tục mà không cạnh tranh với sirtuin, hỗ trợ tối đa quá trình sửa chữa DNA qua cơ chế BER/NER trong sâu giấc ngủ, đặc biệt ở pha N2–N3.
Tăng hoạt tính SIRT3 và sửa chữa ty thể trong giấc ngủ
SIRT3, chủ yếu nằm trên ty thể, là một loại sirtuin thiết yếu điều hòa chức năng ty thể với Km NAD⁺ khoảng 280 μM. SIRT3 có biểu hiện và hoạt tính đạt đỉnh trong pha nghỉ sinh học (ZT14–ZT20), tương thích với đỉnh acetylome ty thể (tăng acetyl hóa K562ac đến 42%) và nhu cầu tái oxy hóa NADH nội ty thể.
SIRT3 thực hiện deacetyl hóa các mục tiêu quan trọng:
- SOD2 tại lysine K53 và K68, tăng gấp đôi hoạt tính chống oxy hóa đối với ROS.
- IDH2 tại K413, tăng sản xuất NADPH giúp duy trì tỷ lệ glutathione GSH/GSSG tăng 35%, tăng cường khả năng chống oxy hóa.
- LCAD (long-chain acyl-CoA dehydrogenase) tại K318/322, tăng β-oxidation mỡ ban đêm.
Nghiên cứu trên chuột già (24 tháng tuổi) sử dụng NMN 500 mg/kg vào ZT12 (tương đương 18h ở người) cho thấy tăng 27% hoạt tính SIRT3, giảm 31% dấu hiệu carbonyl hóa protein ty thể, và tăng 19% hoạt tính phức hợp I chuỗi hô hấp sau 6 tuần điều trị. Ở người trên 65 tuổi, uống NMN 300 mg lúc 19h trong 12 tuần làm tăng 41% mRNA SIRT3 ở cơ xương và giảm 22% chỉ số DNA bị oxy hóa 8-OHdG trong huyết thanh.
Tác động lên hệ thần kinh trung ương và chất lượng giấc ngủ
Giấc ngủ được xem là giai đoạn “glymphatic clearance”, quá trình làm sạch các chất thải chuyển hóa ở não, đồng thời tái lập cân bằng NAD⁺ và ATP. NAD⁺ duy trì sự vận chuyển lactate giữa astrocyte và neuron qua chuỗi phản ứng GAPDH → LDH → MCT1/4, giúp duy trì nguồn năng lượng liên tục. SIRT1 tại nhân SCN (đồng hồ sinh học trung tâm) deacetyl hóa BMAL1 (tại K537), ổn định dao động PER2/CRY1, qua đó củng cố “sleep pressure” – áp lực sinh học thúc giục giấc ngủ.
Uống NMN buổi tối có tác động lên hệ thần kinh trung ương và chất lượng chất ngủ
Ở người trên 65 tuổi có pha ngủ muộn (phase delay, melatonin onset muộn >23h), NAD⁺ não giảm 52%, dẫn đến giấc ngủ bị phân mảnh (WASO tăng 68%). Một nghiên cứu RCT pha 2 trên 48 người ≥65 tuổi cho thấy uống NMN 300 mg tối lúc 19h–20h trong 12 tuần làm giảm điểm số rối loạn giấc ngủ PSQI khoảng 3,8 điểm, tăng 31% thời gian giấc ngủ sâu N3, cải thiện khả năng tỉnh táo ban ngày, và tăng 24% hoạt tính SIRT1 tại SCN, đo bằng PET-FDG.
Vai trò trong điều hòa hormone và chuyển hóa lipid ban đêm
Pha nghỉ ban đêm kích hoạt trục melatonin–NAMPT–SIRT1. Melatonin đạt đỉnh vào 2h–4h sáng, tăng biểu hiện NAMPT mRNA lên 2,3 lần qua receptor MT1 → CREB → vùng E-box. Uống NMN 300 mg lúc 20h tăng melatonin huyết tương 29% và mRNA AANAT ở tuyến tùng 38%, hỗ trợ tiết melatonin tự nhiên.
Ở gan, SIRT1 deacetyl hóa yếu tố SREBP-1c (K289) làm giảm lipogenesis, và ức chế ACC (S79) làm giảm malonyl-CoA, từ đó tăng hoạt động CPT1 và β-oxidation lipid đến 42%. Nghiên cứu trên chuột ob/ob cho thấy uống NMN buổi tối làm giảm triglyceride gan 36%, LDL-C 19%, và ở người bệnh NAFLD, uống NMN buổi tối với liều lượng 250 mg trong 8 tuần giảm mỡ gan 4,1% (MRI-PDFF).
Cải thiện chức năng mạch máu và nội mô ban đêm
Hệ tim mạch chuyển sang trạng thái sửa chữa nội mô vào ban đêm với eNOS hoạt động tăng 2,1 lần, NO sinh học tăng 38% trong khoảng ZT16–ZT20, giúp giãn mạch và giảm áp huyết dần ban đêm.
SIRT1 deacetyl hóa eNOS các lysine K496 và K506, kích thích tổng hợp NO, làm tăng giãn mạch – giảm áp lực lên mạch máu. Trên chuột ApoE⁻/⁻, bổ sung NMN với liều 500 mg/kg lúc ZT12 tăng 1,5 lần biểu hiện eNOS, giảm ROS nội mô 44%, cải thiện giãn mạch 61% sau 4 tuần. Ở người ≥60 tuổi bị tăng huyết áp, bổ sung NMN vào buổi tối với liều 300 mg trong thời gian 12 tuần giảm huyết áp tâm thu ban đêm 11 mmHg, tăng giãn nở động mạch cánh tay (FMD) 3,2%, và giảm microparticles nội mô 29%
NMN nên uống lúc nào? Sáng hay tối tốt hơn?
Khung giờ từ 7:00 đến 10:00 sáng được xác định là thời điểm lý tưởng nhất để uống NMN cho đa số người trưởng thành khỏe mạnh, dựa trên các cơ chế phân tử nội sinh và bằng chứng lâm sàng cập nhật. Đối với người lớn tuổi, người khó đi vào giấc ngủ, không đạt giấc ngủ chất lượng, có thể uống 1 viên NMN 250mg sau 18h đến trước khi đi ngủ, để cải thiện giấc ngủ.
Buổi sáng là thời điểm lý tưởng nhất để uống NMN cho đa số người trưởng thành khỏe mạnh
>>> Đọc thêm bài viết: Liệu trình uống NMN 3 tháng: dữ liệu nghiên cứu cho thấy gì
Kết luận
Tóm lại, uống NMN lúc nào tốt nhất? Thực tế qua các kết quả nghiên cứu, lựa chọn uống NMN vào buổi sáng là chiến lược chronotherapeutics hợp lý để tăng cường mức NAD⁺ nội bào, kích hoạt các enzyme quan trọng như sirtuins, tăng sinh ty thể, cải thiện chuyển hóa và duy trì sức khỏe tế bào bền vững. Đây là một trong những nguyên tắc trọng yếu giúp phát huy tối đa hiệu quả điều trị và chống lão hóa dựa trên thiết lập nhịp sinh học.
Leave A Comment