Gen DHFR, axit folic tổng hợp và folate từ rau xanh: vì sao viên bổ sung và thực phẩm tăng cường tác động lên mỗi người Việt khác nhau

Bài viết mang tính giáo dục, không thay cho tư vấn y khoa cá nhân. Hãy trao đổi với bác sĩ hoặc chuyên gia dinh dưỡng trước khi thay đổi lớn về chế độ ăn hay việc bổ sung vitamin, đặc biệt nếu bạn đang mang thai hoặc có bệnh nền.

Có một nghịch lý thầm lặng trong tủ thuốc của nhiều gia đình Việt: viên axit folic và các loại vitamin tổng hợp ngày càng phổ biến, nhất là với phụ nữ chuẩn bị mang thai, người lớn tuổi lo trí nhớ, hay người muốn “bổ máu”. Nhưng cùng một viên 400–1000 µg axit folic mỗi ngày, có người hấp thu và sử dụng trơn tru, có người lại để lượng lớn axit folic trôi nổi chưa được xử lý trong máu. Người quyết định phần lớn sự khác biệt đó là một enzyme nhỏ mang tên DHFR — và một biến thể di truyền phổ biến ngay trong gen của nó. Hiểu về DHFR giúp ta trả lời một câu hỏi rất thực tế cho người Việt trong thời đại thực phẩm tăng cường và viên bổ sung: folate nên đến từ đĩa rau xanh hay từ viên thuốc, và bao nhiêu là hợp lý?

1. Vì sao gen DHFR quan trọng với người Việt

Trong khoảng mười năm trở lại đây, thói quen dùng viên bổ sung của người Việt thay đổi rất nhanh. Axit folic (vitamin B9 dạng tổng hợp) xuất hiện trong hầu hết viên vitamin bà bầu, nhiều loại “vitamin tổng hợp” bán ở nhà thuốc, một số bột dinh dưỡng, ngũ cốc ăn sáng và sữa công thức được tăng cường vi chất. Đây là tiến bộ y tế công cộng lớn: bổ sung axit folic quanh thời điểm thụ thai có thể giảm tới khoảng 70% nguy cơ dị tật ống thần kinh (nứt đốt sống) ở thai nhi.

Nhưng có một chi tiết ít người để ý: axit folic tổng hợp không giống hệt folate tự nhiên trong rau xanh. Axit folic là dạng đã bị oxy hoá, “bền” để đóng viên, và bắt buộc phải được enzyme DHFR khử (reduce) hai lần mới trở thành dạng hoạt động mà tế bào dùng được. Ở người, DHFR hoạt động khá chậm và mức độ khác nhau giữa từng cá nhân. Khi ta nạp nhiều axit folic hơn khả năng “xử lý” của DHFR, phần dư sẽ đọng lại trong máu dưới dạng axit folic chưa chuyển hoá (unmetabolized folic acid — UMFA). Gen DHFR, và đặc biệt một biến thể mất đoạn 19 cặp base trong gen này, chính là yếu tố khiến “trần công suất” đó cao hay thấp ở mỗi người.

2. Nhắc lại cơ chế sinh hoá: DHFR đứng ở cửa ngõ của folate

DHFR là viết tắt của dihydrofolate reductase — “men khử dihydrofolate”. Nhiệm vụ của nó nghe kỹ thuật nhưng ý tưởng rất đơn giản: biến folate ở dạng “chưa dùng được” thành dạng “dùng được”.

• Axit folic (tổng hợp) → DHFR khử thành dihydrofolate (DHF) → DHFR khử tiếp thành tetrahydrofolate (THF). Đây là hai bước bắt buộc.
• THF mới là “khung xương” để tế bào gắn các nhóm một-carbon, rồi tham gia hai việc sống còn: xây dựng DNA/RNA (tổng hợp purine và thymidylate) và chu trình methyl hoá (biến homocysteine thành methionine, tạo SAM — “đồng tiền methyl” của cơ thể).

Điểm mấu chốt: folate tự nhiên trong thực phẩm phần lớn đã ở dạng khử (chủ yếu là 5-methyl-THF). Chúng đi vào chu trình một-carbon mà không cần DHFR làm bước đầu. Ngược lại, axit folic tổng hợp lại lệ thuộc hoàn toàn vào DHFR. Vì thế DHFR giống một cây cầu hẹp: rau xanh đi “đường vòng” không qua cầu, còn viên axit folic thì phải xếp hàng qua đúng cây cầu này. Cầu càng hẹp (DHFR hoạt động yếu), xe càng đông (liều axit folic cao), thì càng dễ kẹt — phần “kẹt” chính là axit folic chưa chuyển hoá tồn trong máu.

3. Gen DHFR và các biến thể chính

Gen DHFR nằm trên nhiễm sắc thể số 5. Điều thú vị là các biến thể phổ biến của nó hầu như không nằm ở vùng mã hoá (nên không đổi cấu trúc enzyme), mà nằm ở vùng điều hoà — ảnh hưởng tới lượng enzyme được tạo ra chứ không phải chất enzyme.

Biến thể mất đoạn 19 cặp base (19-bp del/ins, rs70991108)

Đây là biến thể được nghiên cứu nhiều nhất. Nó là một đoạn mất/thêm 19 cặp base ở intron 1 (vùng không mã hoá, gần điểm nối exon), nằm chồng lên một vị trí có thể gắn yếu tố điều hoà phiên mã. Mỗi người mang một trong ba kiểu gen:

• del/del (mất đoạn ở cả hai bản sao),
• del/ins (dị hợp tử),
• ins/ins (giữ nguyên đoạn ở cả hai bản sao).

Trong một cộng đồng người trưởng thành ở châu Á (nghiên cứu can thiệp trên người suy giảm nhận thức nhẹ tại Hong Kong), tỉ lệ ba kiểu gen del/del, del/ins và ins/ins lần lượt vào khoảng 29,5% – 44,3% – 26,1%. Nói cách khác, biến thể mất đoạn rất phổ biến — không phải “gen hiếm” mà là một khác biệt bình thường có ở phần lớn dân số, kể cả người Việt.

Về ý nghĩa chức năng, bằng chứng còn chưa hoàn toàn thống nhất — và điều này rất đáng nói thẳng:

• Một số nghiên cứu thấy kiểu del/del liên quan tới mức mRNA của DHFR cao hơn (một nghiên cứu ghi nhận cao tới ~4,8 lần so với ins/ins), gợi ý del/del tạo nhiều enzyme hơn.
• Nhưng nghiên cứu về chuyển hoá lại thấy del/del dễ tích axit folic chưa chuyển hoá khi ăn nhiều, và folate hồng cầu thấp hơn khi ăn ít — nghĩa là “đồng hoá” axit folic vào kho dự trữ tế bào lại kém hiệu quả hơn.
• Một số nghiên cứu khác (trên người trẻ khoẻ mạnh) không thấy biến thể này ảnh hưởng rõ tới nồng độ folate trong máu.

Bức tranh “nửa sáng nửa tối” này là điều bình thường trong di truyền dinh dưỡng: một biến thể ở vùng điều hoà có thể biểu hiện khác nhau tuỳ mức folate nền, tuỳ lượng axit folic nạp vào, và tuỳ các gen khác cùng con đường (như MTHFR, MTHFD1, SHMT). Vì vậy, thay vì gán nhãn “tốt/xấu” cho một kiểu gen, cách hiểu hữu ích hơn là: DHFR đặt ra một “trần công suất” xử lý axit folic, và trần đó dao động giữa người này với người kia.

4. Dinh dưỡng tương tác với biến thể DHFR thế nào

Cốt lõi của tương tác gen–dinh dưỡng ở DHFR nằm ở sự khác biệt giữa hai nguồn folate:

Folate tự nhiên (từ thực phẩm) — ít lệ thuộc DHFR

Rau lá xanh đậm, đậu đỗ, gan, trứng, trái cây họ cam quýt cung cấp folate ở dạng đã khử. Chúng được hấp thu ở ruột, phần lớn chuyển thành 5-methyl-THF và đi thẳng vào chu trình một-carbon. Con đường này không dồn gánh nặng lên DHFR, nên ít tạo ra axit folic chưa chuyển hoá. Nhược điểm: folate tự nhiên dễ bị phá huỷ khi nấu lâu ở nhiệt độ cao và tan nhiều vào nước luộc.

Axit folic tổng hợp (viên bổ sung, thực phẩm tăng cường) — phụ thuộc DHFR

Axit folic ổn định, rẻ, hấp thu tốt — đó là lý do y tế công cộng dùng nó để phòng dị tật ống thần kinh. Nhưng mỗi phân tử axit folic đều phải qua “cây cầu DHFR”. Khi liều cao vượt công suất DHFR (đặc biệt ở người có trần công suất thấp), phần dư đọng lại thành UMFA. Vì sao nhiều nhà khoa học quan tâm tới UMFA? Vì nó là dấu hiệu cho thấy cơ thể chưa xử lý hết lượng axit folic nạp vào; một số nghiên cứu quan sát gắn UMFA cao với thay đổi hoạt động tế bào miễn dịch và làm nhiễu việc đánh giá tình trạng B12 — dù ý nghĩa lâm sàng lâu dài vẫn đang được tranh luận, chưa có kết luận chắc chắn.

Từ đó rút ra nguyên tắc tương tác dễ nhớ: với DHFR, “nguồn” và “liều” quan trọng hơn “càng nhiều càng tốt”. Đủ folate là cần thiết; nhưng chồng chất axit folic liều rất cao, đều đặn, ở người có trần DHFR thấp, không mang lại lợi ích tương xứng mà chỉ làm tăng phần dư chưa chuyển hoá.

5. Bằng chứng từ nghiên cứu

Dưới đây là vài nghiên cứu tiêu biểu, đọc cùng nhau để thấy cả điểm đồng thuận lẫn điểm còn tranh luận (theo dữ liệu từ PubMed):

• Kalmbach và cộng sự, 2008 (Journal of Nutrition), nghiên cứu Framingham Offspring (1.215 người): có tương tác rõ giữa kiểu gen DHFR và lượng axit folic ăn vào. Khi nạp ≥500 µg axit folic/ngày, tỉ lệ có axit folic chưa chuyển hoá cao ở nhóm del/del là 47%, so với khoảng 21–24% ở nhóm mang bản sao ins. Khi ăn ít axit folic (<250 µg/ngày), del/del lại có folate hồng cầu thấp hơn. Đây là bằng chứng cho thấy biến thể này “có chức năng thật”.
• Xu và cộng sự, 2007 (American Journal of Clinical Nutrition), nghiên cứu bệnh–chứng ung thư vú Long Island (~2.100 người): ở nhóm dùng vitamin tổng hợp, allele mất đoạn liên quan tới nguy cơ ung thư vú nhỉnh hơn (OR ~1,26 với del/ins và ~1,52 với del/del). Nghiên cứu cũng xác nhận biến thể ảnh hưởng phiên mã DHFR. Đây là tín hiệu quan sát, không phải bằng chứng nhân quả, nhưng nhắc ta thận trọng với việc dùng liều cao kéo dài mà không có chỉ định.
• Wu và cộng sự, 2022 (Human Molecular Genetics), gộp hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, 545 người suy giảm nhận thức nhẹ ở Hong Kong: điều trị bằng vitamin nhóm B (có axit folic) chỉ giúp cải thiện nhận thức rõ ở nhóm ins/ins — nhóm được cho là còn giữ hoạt động DHFR tương đối tốt. Đây là bằng chứng can thiệp trên người châu Á, rất đáng chú ý với độc giả Việt vì gợi ý rằng đáp ứng với bổ sung folate có thể khác nhau theo kiểu gen DHFR.
• Ozaki và cộng sự, 2015 (Journal of Nutrition), 2.507 người trẻ khoẻ mạnh: không tìm thấy liên hệ có ý nghĩa giữa biến thể 19-bp và nồng độ folate huyết thanh/hồng cầu hay homocysteine, dù mức axit folic nạp vào cao hay thấp. Nghiên cứu này là “đối trọng” quan trọng: hiệu ứng của DHFR, nếu có, thường tinh tế và phụ thuộc bối cảnh (tuổi, bệnh nền, liều).
• Parle-McDermott và cộng sự, 2007 (American Journal of Medical Genetics A): ở người Ireland, allele mất đoạn ở người mẹ lại có vẻ giảm nguy cơ nứt đốt sống cho con (RR ~0,52–0,59), có thể do tăng nhẹ biểu hiện DHFR. Một lần nữa cho thấy hướng tác động không đơn giản một chiều.
• Mendes và cộng sự, 2013 (Genetic Testing and Molecular Biomarkers): tổ hợp kiểu gen DHFR (19-bp) và SHMT (C1420T) ảnh hưởng nồng độ folate và methylmalonic acid, minh hoạ rằng DHFR không hoạt động một mình mà đan xen với các gen khác của con đường folate.

Thông điệp tổng hợp: DHFR là một biến thể có thật, phổ biến, có chức năng, nhưng hiệu ứng phụ thuộc mạnh vào liều và nguồn folate. Không nghiên cứu nào ủng hộ việc mọi người cứ nạp axit folic liều rất cao vô điều kiện; ngược lại, chúng ủng hộ cách tiếp cận “đủ và đúng nguồn”.

6. Kết nối với ẩm thực và lối sống Việt

Điều may mắn là ẩm thực Việt vốn giàu folate tự nhiên — nguồn folate ít lệ thuộc DHFR nhất. Vấn đề thường nằm ở cách chế biến và ở việc lạm dụng viên bổ sung, chứ không phải thiếu nguyên liệu.

• Kho folate của mâm cơm Việt: rau muống, rau ngót, rau dền, mồng tơi, cải bó xôi, bông cải xanh, măng tây, các loại đậu (đậu xanh, đậu đen, đậu lăng), gan (gà, heo), trứng, và trái cây như cam, quýt, bơ, đu đủ.
• Bẫy chế biến: folate rất “mong manh”. Luộc rau quá lâu, để rau héo nhiều ngày, hâm đi hâm lại đều làm hao hụt folate và hoà tan vào nước. Cách giữ folate: rau tươi, luộc/hấp nhanh, ăn cả nước canh, hạn chế nấu nhừ.
• Thời đại viên bổ sung: nhiều người Việt hiện dùng cùng lúc viên vitamin bà bầu, viên “bổ máu”, ngũ cốc tăng cường, sữa bột tăng cường — cộng dồn lại có thể vượt xa nhu cầu. Với người có trần DHFR thấp, đây đúng là kịch bản dễ tạo axit folic dư chưa chuyển hoá.
• Nhóm cần đủ folate nhất: phụ nữ chuẩn bị và đang mang thai (đây là ưu tiên y tế công cộng — theo khuyến cáo, nên bổ sung axit folic quanh thời điểm thụ thai, liều cụ thể do bác sĩ chỉ định), người ăn chay trường ít rau đa dạng, người uống rượu bia nhiều (rượu cản trở hấp thu và sử dụng folate), người lớn tuổi ăn uống kém.

7. Kế hoạch hành động thực tế

Nguyên tắc gọn: ưu tiên folate từ thực phẩm, dùng axit folic đúng mục đích và đúng liều, tránh cộng dồn nhiều nguồn tăng cường mà không kiểm soát.

Thực đơn mẫu một ngày giàu folate tự nhiên

• Sáng: cháo/bún kèm đĩa rau sống (rau thơm, giá), một quả trứng, một trái cam.
• Trưa: cơm + canh rau ngót hoặc rau dền (ăn cả nước) + đậu hũ hoặc một ít gan xào + rau muống luộc nhanh.
• Chiều phụ: một nắm đậu luộc hoặc một miếng đu đủ/bơ.
• Tối: cơm + bông cải xanh hấp + cá + salad rau lá xanh.

8. Có nên xét nghiệm gen DHFR không?

Câu trả lời thực dụng: với phần lớn người Việt, không cần thiết phải xét nghiệm riêng gen DHFR để ăn uống đúng. Lý do:

• Lời khuyên rút ra gần như giống nhau bất kể kiểu gen: ưu tiên folate thực phẩm, không lạm dụng axit folic liều rất cao, đảm bảo đủ folate ở thai kỳ. Biết kiểu gen hiếm khi làm thay đổi hành động cơ bản này.
• Bằng chứng chức năng còn chưa nhất quán (như phần 5 cho thấy), nên một kết quả “del/del” hay “ins/ins” đơn lẻ không đủ để ra quyết định lâm sàng chắc chắn.
• DHFR chỉ là một mắt xích; MTHFR, MTHFD1, SHMT, B12, thói quen ăn uống và rượu bia cũng chi phối tình trạng folate.

Xét nghiệm có thể hữu ích trong bối cảnh nghiên cứu, hoặc khi bác sĩ đang giải thích một tình huống phức tạp (ví dụ tiền sử thai kỳ bất thường, đáp ứng kém với bổ sung folate). Khi đó, kết quả cần được đọc cùng các gen khác và tình trạng lâm sàng, không đứng một mình. Hãy tránh các gói xét nghiệm hứa hẹn “phác đồ vitamin cá nhân hoá” chỉ dựa trên một biến thể.

9. Q&A — những hiểu lầm thường gặp

Hỏi: Axit folic và folate có phải là một không?
Đáp: Không hẳn. “Folate” là tên chung; folate tự nhiên trong thực phẩm phần lớn đã ở dạng khử và ít cần DHFR. “Axit folic” là dạng tổng hợp, oxy hoá, bắt buộc qua DHFR. Cả hai đều cung cấp vitamin B9, nhưng đường đi trong cơ thể khác nhau.

Hỏi: Vậy uống axit folic là có hại?
Đáp: Không. Ở liều hợp lý và đúng mục đích — nhất là phòng dị tật ống thần kinh cho thai nhi — axit folic là một trong những can thiệp dinh dưỡng thành công nhất của y tế công cộng. Vấn đề chỉ nảy sinh khi liều rất cao, kéo dài, cộng dồn nhiều nguồn ở người không có nhu cầu.

Hỏi: Tôi mang del/del thì phải bỏ hết viên bổ sung?
Đáp: Không. Với thai kỳ, việc đủ folate quan trọng hơn nhiều so với lo lắng về kiểu gen; hãy tuân thủ khuyến cáo của bác sĩ. Ngoài thai kỳ, del/del là gợi ý để nghiêng về folate thực phẩm và tránh megadose, chứ không phải lý do để thiếu folate.

Hỏi: Folate liều cao có che giấu thiếu vitamin B12 không?
Đáp: Có thể. Axit folic liều cao có thể làm “đẹp” công thức máu và che lấp thiếu B12 trong khi tổn thương thần kinh vẫn tiến triển. Đây là lý do người lớn tuổi và người ăn chay không nên tự ý dùng folate liều cao mà bỏ qua kiểm tra B12.

Hỏi: Rau luộc có còn folate không?
Đáp: Còn, nhưng hao hụt nếu nấu quá lâu và bỏ nước. Luộc/hấp nhanh, ăn cả nước canh, dùng rau tươi là cách giữ folate tốt hơn.

Tóm lại

• DHFR là enzyme “cửa ngõ” bắt buộc để biến axit folic tổng hợp thành dạng folate hoạt động; folate tự nhiên trong rau xanh ít lệ thuộc DHFR hơn.
• Biến thể mất đoạn 19-bp (rs70991108) rất phổ biến (ở một cộng đồng châu Á, khoảng 30% del/del); nó ảnh hưởng lượng DHFR, đặt ra “trần công suất” xử lý axit folic khác nhau ở mỗi người.
• Bằng chứng cho thấy khi ăn ≥500 µg axit folic/ngày, người del/del dễ có axit folic chưa chuyển hoá trong máu hơn — nhưng hiệu ứng phụ thuộc liều, nguồn và các gen khác, và không phải nghiên cứu nào cũng thống nhất.
• Hành động thực tế: ưu tiên folate từ thực phẩm, giữ folate khi nấu, dùng axit folic đúng mục đích (đặc biệt tuân thủ khuyến cáo thai kỳ), tránh cộng dồn nhiều nguồn tăng cường liều cao.
• Xét nghiệm gen DHFR hiếm khi cần cho quyết định ăn uống hằng ngày; nếu làm, hãy đọc cùng các gen folate khác và có bác sĩ diễn giải.

Gợi ý đọc thêm (nguồn học thuật)

• Kalmbach RD, Choumenkovitch SF, Troen AP, et al. (2008). A 19-base pair deletion polymorphism in dihydrofolate reductase is associated with increased unmetabolized folic acid in plasma and decreased red blood cell folate. Journal of Nutrition, 138(12):2323–2327. doi:10.3945/jn.108.096404
• Xu X, Gammon MD, Wetmur JG, et al. (2007). A functional 19-base pair deletion polymorphism of dihydrofolate reductase (DHFR) and risk of breast cancer in multivitamin users. American Journal of Clinical Nutrition, 85(4):1098–1102. doi:10.1093/ajcn/85.4.1098
• Wu Y, Smith AD, Bastani NE, Refsum H, Kwok T. (2022). The dihydrofolate reductase 19-bp deletion modifies the beneficial effect of B-vitamin therapy in mild cognitive impairment: pooled study of two randomized placebo-controlled trials. Human Molecular Genetics, 31(7):1151–1158. doi:10.1093/hmg/ddab246
• Ozaki M, Molloy AM, Mills JL, et al. (2015). The dihydrofolate reductase 19 bp polymorphism is not associated with biomarkers of folate status in healthy young adults, irrespective of folic acid intake. Journal of Nutrition, 145(10):2207–2211. doi:10.3945/jn.115.216101
• Parle-McDermott A, Pangilinan F, Mills JL, et al. (2007). The 19-bp deletion polymorphism in intron-1 of dihydrofolate reductase (DHFR) may decrease rather than increase risk for spina bifida in the Irish population. American Journal of Medical Genetics Part A, 143A(11):1174–1180. doi:10.1002/ajmg.a.31725
• Mendes CC, Raimundo AMZA, Oliveira LD, et al. (2013). DHFR 19-bp deletion and SHMT C1420T polymorphisms and metabolite concentrations of the folate pathway in individuals with Down syndrome. Genetic Testing and Molecular Biomarkers, 17(4):274–277. doi:10.1089/gtmb.2012.0293
• National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Folate — Health Professional Fact Sheet. ods.od.nih.gov
• World Health Organization. Guideline: Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects. Geneva: WHO. who.int

Lưu ý: Bài viết tổng hợp thông tin khoa học nhằm mục đích giáo dục, không đưa ra liều điều trị cá nhân. Mọi thay đổi về bổ sung vitamin — nhất là trong thai kỳ — cần được bác sĩ tư vấn.